中山大学徐瑞华团队使用新策略治疗转移性结直肠癌改善患者预后 | Cell Press对话科学家
医学
Medicine
2021年8月27日，中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华教授课题组在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine上发表了一篇题为“Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis”的新研究。他们发现瑞戈非尼联合特瑞普利单抗（JS001）治疗难治性晚期结直肠癌（mCRC）可提高疗效并延长生存期，且粪便样本生存分析显示梭杆菌门升高的患者生存更差。
Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了解读，旨在与广大科研人员深入分享该研究成果以及一些未来的展望，点击“阅读原文”或识别下图二维码阅读英文原文。
长按图片识别二维码阅读原文
结直肠癌（CRC）是世界上最常见以及死亡率最高的癌肿之一，瑞戈非尼为其标准后线治疗药物，但其对于晚期结直肠癌（mCRC）患者的疗效有限（有效率1-4%）。免疫检查点抑制剂（ICIs）对于错配修复基因缺陷或微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）患者疗效较好，但对于错配修复基因无缺陷、微卫星稳定或微卫星低度不稳定（pMMR/MSS/MSI-L）患者疗效差（有效率0-1%）。既往研究表明，ICIs联合血管生成抑制剂可以提高抗肿瘤疗效。REGONIVO试验（瑞戈非尼联合nivolumab）结果显示联合治疗可明显提高疗效及无疾病生存期（PFS）。
为了探索瑞戈非尼联合特瑞普利单抗（JS001）在难治性mCRC中是否能够提高疗效及延长生存期，开展了Ib/II期临床试验REGOTORI。该试验采用修正毒性概率区间（mTPI）设计Ib阶段，根据毒性发生率确定最大耐受剂量（MTD）以及扩展剂量（RP2D）。该实验的主要终点是客观有效率（ORR），次要终点是疾病控制率（DCR），PFS，缓解持续时间（DOR），总生存（OS）及安全性。本实验拟入组33名或以上病人，如果有6名或以上的患者达到ORR，则证明该方案有效。在试验过程中收集患者基线粪便标本进行后续菌群分析。
该实验共入组42名患者，根据Ib期剂量爬坡结果，MTD及RP2D为瑞戈非尼80mg联合特瑞普利单抗3mg/kg，其中3名患者为瑞戈非尼120mg剂量组，39名患者为瑞戈非尼80mg剂量组。在80mg剂量组中，所有不良反应的发生率为94.9%，三级及以上的不良反应发生率为38.5%。共36名患者至少复查过1次影像学，33名患者为瑞戈非尼80mg剂量组。在该33名患者中，ORR为15.2%（5/33），DCR为36.4%（12/33），中位PFS为2.1月，中位OS为15.5月，5名有效患者的DOR为9.6月。进一步亚组分析显示相较肝转移患者，无肝转移患者的疗效更好（30% vs. 8.7%）；单纯肺转移患者肿瘤均得到了控制（3/3，ORR：100%），而单纯肝转移患者肿瘤均对该方案无响应（0/4，ORR：0%）。对32名患者的基线粪便样本进行分析发现，与无响应者（即肿瘤进展[PD]）相比，在响应（即肿瘤部分缓解[PR]或稳定[SD]）者中梭杆菌门丰度下降，变形菌门丰度升高；生存分析显示梭杆菌门升高的患者生存更差；风险分析结果同样显示梭杆菌属和另枝菌属为PFS的危险因素。
作者专访
Cell Press细胞出版社特别邀请徐瑞华教授代表研究团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。
CellPress：
目前转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗选择仍然有限，瑞戈菲尼（Regorafenib）是其中一种治疗方案，请问与其单独使用相比，瑞戈菲尼与PD-1抗体的联合应用有哪些优势？
徐瑞华教授：
瑞戈非尼作为晚期结直肠癌标准后线治疗，其有效率较低。CORRECT结果显示，瑞戈非尼的有效率仅1%。CONCUR结果表明，瑞戈非尼在亚洲人群中有效率较高，但也仅为4%。与瑞戈非尼单药使用相比，瑞戈非尼与PD-1抗体的联合应用可以提高抗肿瘤疗效，延长生存期，并且部分病人得到了长期缓解。
CellPress：
在已有研究中，特瑞普利单抗（toripalimab）在癌症治疗中发挥了怎样的效果。
徐瑞华教授：
在特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的I期临床试验中结果显示，PD-L1阳性（>1%）患者的有效率为10%，疾病控制率为50%。在既往全身治疗失败的转移性黑色素瘤患者中提高了有效率和生存，在2018年被国家药监局批准用于黑色素瘤二线治疗。而我们团队开展的POLARIS-02研究结果显示，特瑞普利单抗用于治疗既往全身治疗失败的转移性鼻咽癌患者，有效率达20.5%，中位持续缓解时间达12.8月，中位无进展生存期1.9月，中位总生存达17.4月；2021年2月特瑞普利单抗被国家药监局批准用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗，这也是全球首个获批鼻咽癌的抗PD-1抗体。根据PLOARIS-03的研究结果，国家药监局在2021年3月也批准了特瑞普利单抗用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。此外，我们团队既往也进行了特瑞普利单抗单药治疗食管癌及胃癌等，都获得了较好的疗效。
CellPress：
请您介绍一下，瑞戈菲尼与特瑞普利单抗联合治疗的治疗效果。
徐瑞华教授：
瑞戈非尼与特瑞普利单抗联合治疗在33名推荐剂量患者（即瑞戈非尼80mg联合特瑞普利单抗3mg/kg）中，有5名患者达到了部分缓解，有效率为15.2，中位持续缓解时间为9.6月；另外有7名患者达到了肿瘤稳定，疾病控制率为36.2%。此外33名患者的中位无进展生存期为2.1月，中位总生存期为15.5月。亚组分析发现对于单纯肺转移或无肝转移患者而言，使用该方案有更好的效果。
CellPress：
通过肠道微生物组分析，本研究找到了哪些生物标志物？
徐瑞华教授：
我们通过对32名患者基线粪便标本进行16srRNA分析发现，与对该联合方案无响应者相比，在响应者中梭杆菌门丰度下降，变形菌门丰度升高。生存分析显示梭杆菌门升高的患者的无进展生存较降低者更差；进一步的风险分析结果同样显示梭杆菌属和另枝菌属为PFS的危险因素。结果显示，梭状杆菌是疗效及生存的负性相关生物标志物。
CellPress：
请问本研究为这种治疗组合提供了怎样的支撑证据？另外本研究能够为转移性结直肠癌的治疗提供怎样的帮助？
徐瑞华教授：
本研究证实该治疗组合对于晚期结直肠癌患者相较于单药而言有更好的抗肿瘤疗效，并且不良反应可控。为晚期结直肠癌患者，特别是单纯肺转移且无肝转移患者提供更多治疗的选择。
作者简介
徐瑞华
教授
徐瑞华，医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，教授，博士生导师。
中国抗癌协会副理事长，中国临床肿瘤学会候任理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，Cancer Communications主编，研究生教材《肿瘤学》主编。
从事肿瘤内科临床工作30余年，取得突破性成果：1.应用ctDNA甲基化等液体活检技术提高了消化系统肿瘤的早诊率；2.创建了高效低毒的晚期胃肠肿瘤治疗新方案和新体系，成为新的国际标准；3.肿瘤转移耐药研究取得突破，创新了肿瘤免疫治疗策略及联合方案，提高了免疫治疗疗效。所治疗胃肠病患的5年生存率可达国际领先水平，是我国肿瘤内科学具有重要影响力的学术带头人之一。以通讯或第一作者在国际顶级期刊Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项。入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家。
相关论文信息
研究成果发表在Cell Press旗下Cell Reports Medicine期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。
▌论文标题：
Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis
▌论文网址：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00237-8
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100383
长按图片识别二维码阅读原文
1974年，我们出版了首本旗舰期刊《细胞》。如今，CellPress已发展为拥有50多本期刊的全科学领域国际前沿学术出版社。我们坚信，科学的力量将永远造福人类。
CellPress细胞出版社
推荐阅读
▲长按识别二维码关注细胞科学